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该工作被选为《自然》期刊子刊《自然·化学生物学》期刊,得到了TLR8与CU-CPT系列小分子抑制剂的共结晶结构

清华大学药学院尹航课题组发文揭示Toll样受体免疫调节新的作用机制

清华药学院尹航课题组在《细胞·化学生物学》发表封面文章 报道新一代高活性TLR8抑制剂


清华新闻网10月25日电 10月19日,
清华大学药学院尹航教授团队论文《基于结构理性设计的TLR8小分子拮抗剂》被国际著名期刊《细胞·化学生物学》选择为封面文章发表。该论文报道了新一代高活性的TLR8抑制剂,其半抑制浓度约100
pM, 并在转基因小鼠中验证了其对自身免疫病的治疗潜力。

图片 12018年10月《细胞·化学生物学》封面刊载清华药学院尹航团队论文《基于结构理性设计的TLR8小分子拮抗剂》

Toll样受体家族(Toll like receptor, TLRs)
是重要的免疫调节受体之一,在先天性免疫和适应性免疫中都占据了重要地位。人体中的Toll样受体成员共有十种,分别是TLR1-TLR10,它们各司其职,时刻都在探测是否有病原体进入。其中TLR8位于细胞的内涵体中,它可以识别病毒的单链RNA,从而激活TLR8信号通路,引发相应的免疫反应。文献表明,TLR8的过度激活与自身免疫疾病的发生有着密切联系。因此,抑制TLR8的过度激活被视为针对包括风湿性关节炎,红斑狼疮等自身免疫疾病的一种新的治疗途径。

尹航课题组于2018年1月首次报道了TLR8的小分子抑制剂。该抑制剂作用于两个TLR8蛋白相互作用的界面上,使TLR8二聚体稳定在非激活状态,来抑制TLR8信号,避免免疫系统过度激活。在该研究的基础上,作者基于小分子与蛋白复合物的晶体结构,设计优化得到了新一代的高效TLR8抑制剂。通过与东京大学清水敏之课题组的合作,得到了TLR8与CU-CPT系列小分子抑制剂的共结晶结构,揭示了其结合位点内部的分子间相互作用力,为合理药物设计提供了结构基础。根据结合口袋中小分子CU-CPT8m与TLR8蛋白之间的相互作用以及结合位点的结构特性,新一代的TLR8小分子抑制剂采用喹啉环的结构,其氮原子可以与TLR8上351位的甘氨酸形成氢键。甲氧基结构能够更好地与蛋白活性口袋相匹配,并与TLR8上520位的缬氨酸形成氢键。同时,由水作为媒介与TLR8蛋白519位的谷氨酰胺和516位的丝氨酸产生氢键,进一步加强了CU-CPT系列化合物与TLR8的相互作用。在小分子抑制剂与TLR8结合位点的下部存在着较大的未利用区间,为了利用这一空间,较大的取代基例如丁醇基团被加入到了12位,这一修改进一步提高到了活性,使得CU-CPT9d的半抑制浓度达到了100pM。

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TLR/CU-CPT 复合物晶体结构:TLR8高效小分子抑制剂。 A.
CU-CPT9b与TLR8结合位点以及关键相互作用图示;B.
CU-CPT系列小分子抑制剂结构;C.
CU-CPT系列化合物对于TLR8显示出高效的抑制作用

该系列化合物在HEK-Blue细胞和人外周血单核细胞中表现出了非常高的特异性,能够选择性地抑制TLR8,而不影响其他TLRs家族蛋白。值得一提的是,该系列化合物对与TLR8高度类似的TLR7受体同样具有选择性。在Western
Blot测试中,该类化合物能选择性地抑制TLR8的信号通路,可以显著地抑制NF-κB转移至细胞核中,从而抑制细胞因子的产生,这一抑制作用显示了该系列分子具有显著的抗炎效果。同时,在含有人类TLR8的转基因小鼠中,该化合物也表现出对TLR8的抑制作用和特异性。这一研究结果提供了研究TLR8信号传导的有效分子探针,有利于研究TLR8在自身免疫疾病中发挥的作用,同时这一研究也证实了该系列化合物具有显著的药用潜力。

清华大学药学院国家特聘专家尹航为本文的通讯作者,共同作者包括美国科罗拉多大学、日本东京大学和美国德纳维技术公司的合作团队。

该课题得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、教育部重点实验室等项目的资助。

论文链接:

供稿:药学院 编辑:华山 审核:襄楠

题图设计:思维

为自身免疫疾病药物开发提供重要的前体分子


清华新闻网12月15日电
12月12日,清华大学药学院国家“千人计划”特聘专家尹航带领的研究团队发表了题为《通过锁定静息态TLR8而起到抑制作用的小分子》(Small-molecule
inhibition of TLR8 through stabilization of its resting
state)的论文,报道了首例高活性的TLR8抑制剂并揭示其新的作用机制。该工作被选为《自然》期刊子刊《自然·化学生物学》期刊(Nature
Chemical Biology
)2018年首期的封面文章。

《自然·化学生物学》是化学生物学领域公认的高水平国际期刊,这项工作一经发表便得到了《美国化学会会刊》的关注,并以《发现新的抗炎药物靶标》(New
target for anti-inflammatory drugs
found)为题做了专题报道,指出该抑制剂的主要创新点是与以往发现的Toll样受体免疫调节剂的作用机理完全不同,该新作用机理的发现,可以帮助研究者们以一种全新的视角去寻找其他Toll样受体抑制剂,发展新一代小分子免疫调剂药物。

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2018年首期《自然·化学生物学》以封面文章形式报道尹航课题组TLR8抑制剂相关工作

免疫系统的重要性众所周知,Toll样受体家族是人体非常重要的免疫调节受体之一,在先天性免疫和适应性免疫中都占据了重要地位。人体中的Toll样受体成员共有十种,分别是TLR1-TLR10,它们各司其职,时刻都在探测是否有病原体进入。当免疫系统衰弱时,外界病原体,比如病毒、致病性细菌或真菌等便趁虚而入。如果免疫系统持续地过度活跃,人体则可能发生炎症和自身免疫性疾病。这类疾病是由于机体内的免疫系统异常对自身抗原产生免疫反应造成自身机体伤害的一系列疾病,它包括类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎等数十种疾病。

尹航团队研究的TLR8则是Toll样受体家族成员之一,已有许多研究表明:TLR8在自身免疫病中起到了非常关键的作用。该团队报道了第一例高活性的TLR8抑制剂分子CU-CPT8m和CU-CPT9b。为了初步验证这些抑制剂分子的疗效,该团队从北京协和医院收集了骨关节炎患者的滑膜细胞,类风湿性关节炎和成人斯蒂尔病患者的血液样本,初步的临床样本测试结果表明:这类分子可以非常有效地降低病人细胞内的炎症反应。同时,该分子具有较好的膜穿透性、稳定性和对细胞几乎无毒性等特点,都说明了分子具有很好的成药潜力。

目前该类抑制剂分子正与美国的医药公司密切合作,建立了人类自身免疫疾病的小鼠模型,以探究其在小鼠体内的疗效。现在市场上主要治疗自身免疫疾病的药物多为蛋白质类的抗体,生产周期较长,价格昂贵。而小分子药物生产周期短,成本大幅度下降。若该抑制剂分子可以最终发展成药,将为广大的自身免疫疾病的患者带来福音。

尹航教授简介:

尹航,1976年7月出生于北京。1999年获得北京大学应用化学专业学士学位,2004年获得美国耶鲁大学化学专业博士学位,此后在美国宾夕法尼亚大学医学院从事博士后研究。2007年起任职于美国科罗拉多大学化学和生物化学系和生命前沿研究院并获得终身教授,2014年入选中组部第十批“千人计划”,现为清华大学药学院教授。尹航教授的研究领域为交叉学科,主要涉及化学生物学,膜蛋白计算机模拟,免疫药物研发,癌症筛查和诊断,风湿免疫疾病等领域。

论文链接:

《自然 · 化学生物学》2018年首期封面期刊原链接:

供稿:药学院 编辑:华山

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